Le diabète, qu’il soit insulino-dépendant (DID) ou non (DNID) est susceptible de provoquer des complications à moyen et long terme. L’apparition de ces complications est fonction de l’équilibration du diabète. Un diabète équilibré se compliquera moins vite qu’un diabète livré à lui-même.

Lorsqu’il n’est pas traité, le DID évolue invariablement vers un coma acido-cétosique et la mort. Mais malgré le traitement à base d’insuline les complications restent fréquentes et nombreuses. Le diabète favorise les infections, en particulier la tuberculose, les mycoses cutanées et génitales (témoins d’un mauvais équilibre du diabète), des infections cutanées, les maladies virales et des infections urinaires.

Mais outre les infections fréquentes et diverses, on peut distinguer trois grands types de complications (fig.1) :

• La macroangiopathie, touchant les artères, responsable d’hypertension artérielle (HTA), d’accidents cardio-vasculaires et vasculaires cérébraux.
• Les microangiopathies, c’est-à-dire les petites lésions vasculaires. Elles touchent les artérioles et les capillaires avec pour cibles privilégiées la rétine et le rein.
• La neuropathie, ou dégénérescence des petits nerfs.

Avant l’insulinothérapie, l’acidocétose aboutissait à un coma entraînant en quelques heures le décès. Avec les progrès actuels et l’éducation des diabétiques, le terme de coma a pris un sens plus large désignant une acidocétose sévère dont l’incidence annuelle est d’environ 5 pour mille.

L’acidocétose, c’est à dire une accumulation de corps cétoniques dans l’organisme est la conséquence d’une carence profonde en insuline. Mais d’autres hormones agissent en synergie et jouent un rôle important dans la cétogénèse par leur action lipolytique. Ce sont : Le Glucagon, le Cortisol et les Catécholamines.
 
 

• Rôle de la carence en insuline. (fig. 2)

Il existe un rétrocontrôle du catabolisme : la diminution de l’insulino-sécrétion (par exemple lors du jeûne) active la lipolyse et donc comme nous venons de le voir une augmentation de la cétogenèse. Or, les corps cétoniques entraînent une sécrétion d’insuline qui freine en retour la lipolyse et donc la cétogenèse. Ainsi, chez le diabétique insulinoprive, l’absence de ce rétrocontrôle entraîne des taux d’AG libres 2 à 4 fois supérieurs à la normale (lors du jeûne).

Donc la carence en insuline va entraîner une hyperglycémie et une hypercétonémie.

L’hyperglycémie est due :

• A la diminution de la pénétration intracellulaire du Glucose en l’absence de transport insulino-sensible.
• A la glycogénolyse hépatique.
• A l’hyperproduction endogène de Glucose : Néoglucogenèse.

L’hypercétonémie est due (fig. 4) :

• A une hypercétogenèse. En effet, l’insuline est la seule hormone anti-lipolytique, inhibant la lipase adipocytaire qui est nous l’avons vu responsable de la fourniture d’AG pour le métabolisme hépatique. La carence en insuline accroît donc la lipolyse. Au niveau hépatique, la b oxydation de ces AG, produit de l’acétyl CoA dont la voie préférentielle d’utilisation est alors la cétogenèse. L’oxydation intramitochondriale est sous la dépendance de l’ ACT (acyl-carnitine-transférase) qui permet le passage de l’Acyl CoA du cytoplasme à la matrice intramitochondriale. Or l’activité de cette enzyme dépend du taux de malonyl COA reflet de l’orientation métabolique du foie. Rappelons que nous sommes dans le cas d’une carence en insuline, donc en situation catabolique. Ainsi la diminution de la concentration en malonyl CoA (substrat utilisé dans la lipogenèse) stimule l’activité de l’ACT, et donc l’apport d’acétyl CoA nécessaire à la formation des corps cétoniques.
• A la diminution de l’utilisation des corps cétoniques par les tissus périphériques en l’absence d’insuline.

Figure 4

• L’hyperproduction d’acides cétoniques (acide acéto-acétique et bêta-hydroxybutirique) qui sont des acides forts donc totalement ionisés au pH plasmatique entraîne une acidose métabolique lorsque les systèmes tampon ne suffisent pas à neutraliser les ions H+
• L’élimination des corps cétoniques dans les urines se fait sous forme de sel de sodium et de potassium entraînant une perte de ces deux cations avec en échange une réabsorption d’anions chlore. Mais nous avons vu qu’une des conséquences de l’hyperglycémie était une hypovolémie consécutive à la diurèse osmotique et provoquant une insuffisance rénale fonctionnelle qui va freiner l’élimination des cations.
• L’hyperventilation avec élimination pulmonaire grâce au système tampon bicarbonate-acide carbonique qui permet de neutraliser un acide fort en le transformant en acide faible volatile. La polypnée est un signe fondamental présent dans 90 à 100 % des cas. Par ailleurs, on note l’odeur caractéristique d’acétone exhalée. (fig. 8)
• L’acidose grave peut provoquer une dépression respiratoire. Elle est responsable d’une diminution de la contractilité myocardique, et d’une diminution du tonus vasculaire entraînant un collapsus cardiovasculaire.
• Inhibition de l’excrétion rénale de l’acide urique responsable d’une hyper-uricémie.

Un signe clinique important du coma acidocétosique est la déshydratation des secteurs intra et extra-cellulaire.
(fig. 5)

• A la diurèse osmotique
• A la polypnée (élimination d’acétone au niveau pulmonaire)
• Aux vomissements fréquents.

Les pertes de sodium sont dues :

• A l’élimination de corps cétoniques dans les urines sous forme de sels
• A la diurèse osmotique
• Aux vomissements

• Passage de potassium intra-cellulaire vers le compartiment extra-cellulaire du :

• Au catabolisme : glycogénolyse et protéolyse
• A l’hyperosmolarité extra-cellulaire.

• Elimination du potassium dans les urines due :

• A l’élimination de corps cétoniques dans les urines sous forme de sels
• A la diurèse osmotique
• A l’hyperaldostéronisme

Enfin, l’hypophosphatémie (perte du phosphate) entraîne un déficit en 2,3-diphosphoglycérate présent dans les hématies, qui favorise la dissociation de l’oxyhémoglobine au niveau tissulaire et dont le déficit peut être responsable d’une hypoxie tissulaire avec ses propres conséquences.
 
 

• Hormones de " contre-régulation " (fig. 7)

• Le Glucagon agit à trois niveaux sur le métabolisme hépatique :

• Activation de la glycogénolyse et inhibition de la synthèse du glycogène.
• Blocage de la glycolyse et activation de la néoglucogenèse.
• Activation de l’ACT directement et indirectement par l’intermédiaire d’une diminution du taux de malonyl CoA. Il active ainsi la cétogénèse.

• Le Cortisol a une action lipolytique et hyperglycémiante par augmentation des AA précurseurs de la néoglucogenèse, induction des enzymes impliquées dans celle-ci et inhibition de l’utilisation périphérique du glucose.
• Les catécholamines ont une action hyperglycémiante et lipolytique. Elles stimulent la cétogénèse et inhibent la sécrétion d’insuline.

Dans 85% des cas, le coma acidocétosique complique un diabète traité par l’insuline. Mais dans 15% des cas, il complique un diabète non traité par l’insuline soit parce qu’il s’agit d’un diabète auquel vient se surajouter une agression (infection) soit parce qu’il s’agit d’un diabète de type II devenant insulino-dépendant après des années de traitement par hypoglycémiants oraux.

Ainsi les causes de l’acidocétose diabétique sont diverses :

• Coma acidocétosique révélateur du diabète
• Infection
• Accident cardio-vasculaire (1 fois sur 2 il s’agit d’une complication due au diabète). Comme dans le cas d’une infection il y a alors élévation du taux de sécrétion du Glucagon, du Cortisol et des Catécholamines induisant une insulino-résistance et une diminution de la sécrétion d’insuline.
• Arrêt de l’insulinothérapie (volontaire ou consécutive à une panne de pompe à perfusion sous cutanée d’insuline surtout pour les premières générations de pompes.)
• Grossesse : les besoins en insuline augmentent dès le deuxième trimestre de grossesse. Le coma acidocétosique chez la mère peut entraîner la mort in utero du fœtus.

La microangiopathie diabétique intéresse les petits vaisseaux : artérioles, veinules et capillaires. Elle se manifeste cliniquement au niveau de l’œil (rétinopathie), du rein (glomérulopathie) et des nerfs (neuropathie).

• Aspect biochimique.

La théorie retenue actuellement sur le déterminisme de la microangiopathie diabétique est une théorie métabolique reposant sur la toxicité du glucose et ses mécanismes. L’hyperglycémie agirait comme une répétition d’agressions aiguës du métabolisme cellulaire. Ce processus semble être sous l’influence d’un déterminisme génétique et régulé par des facteurs d’aggravation tels que l’HTA et les dyslipoprotéinémies. Néanmoins, l’hyperglycémie joue un rôle nécessaire mais non suffisant dans la survenue de ces lésions. Les chaînons sont multiples entre l’hyperglycémie et la microangiopathie laissant envisager l’existence de polymorphismes dans la possibilité d’apparition de complications dégénératives.

2. Mécanismes de la glucotoxicité.

Les mécanismes de la toxicité du glucose au niveau des tissus cibles des complications du diabète sont multiples. Le glucose exerce son effet toxique par différentes voies : la voie des polyols, la déplétion en myoinositol, la glycation protéique, un défaut en héparane sulfate, le stress oxydatif, la voie de la protéine kinase C et une action sur l’expression génique.

• La voie des Polyols (fig. 10)

Le défaut d’extrusion cellulaire du sodium et les altérations des échanges membranaires qui lui sont liés expliqueraient entre autres :

• L’hyperhydratation du cristallin conduisant à la cataracte.
• L’altération de l’épithélium cornéen responsable d’une kératopathie diabétique.
• L’hyperperméabilité capillaire et l’altération de l’épithélium pigmentaire rétinien responsable de la rupture de la barrière hémato-rétinienne.
• L’altération du mésangium glomérulaire.

• La glycation protéique (fig. 11)

• Formation d'une base de Schiff par combinaison de la fonction aldéhyde du glucose avec les résidus aminés de la protéine, principalement la lysine et la fonction amine N-terminale, le taux de formation étant égal au taux de dissociation.

• Réarrangement d'Amadori, atteignant un équilibre après quelques semaines, la constante de dissociation ne représentant que 1.6 % de la constante de formation (réaction quasi-irréversible) ; ces deux étapes aboutissent aux produits de glycation dits précoces et caractérisent les protéines de demi-vie brèves ou intermédiaires. (exemple de l’hémoglobine)

• Accumulation lente et irréversible, par réarrangements, transferts d'hydrogène et formation d'intermédiaires très réactifs, de produits terminaux de glycation ou produits de Maillard, caractérisant les protéines structurales de durée de vie prolongée, et dont les traits biochimiques principaux sont leur pigmentation brune, leur fluorescence, et leur implication dans la formation de liaisons croisées entre protéines.

En revanche, les protéines à durée de vie longue (collagène, myéline) vont subir des réactions complexes, notamment la réaction de Maillard. Leur accumulation tient de l’irréversibilité de la réaction. Ils seraient responsables :

• De liaison croisée entre les fibrines du collagène qui devenant rigide et moins dégradable s’accumule au niveau des membranes basales et du mésangium glomérulaire.
• De modifications structurales au niveau des membranes basales qui perdent leur protéoglycanes suite au masquage de leurs sites de liaison (en particulier l’héparane sulfate) et dont les pores sont élargis. L’assemblage plurimoléculaire de la membrane basale est perturbé par la glycation, fragilisant cette dernière et réduisant l’adhésion des cellules endothéliales. L’altération de l’interface endothélium-membrane basale s’accompagne d’une baisse des charges négatives par perte de protéoglycanes entraînant une hyperperméabilité vasculaire.
• D’une fixation anormale de l’albumine, des globulines et des lipoprotéines dans la matrice extra-cellulaire de la paroi vasculaire au niveau de groupements réactifs générés par la glycation.
• D’une réduction de la susceptibilité à la protéolyse du collagène et de la membrane basale contribuant à l’irréversibilité de l’épaississement des basales.
• D’une production par les macrophages de cytokines suite à la liaison de produits terminaux de glycation sur leurs récepteurs macrophagiques, entraînant notamment une synthèse accrue du collagène et une prolifération des cellules endothéliales et musculaires lisses.

• Défaut en héparane sulfate

• L’hyper-perméabilité capillaire.
• La tendance thrombogène.
• La stimulation de la prolifération cellulaire.

• Stress oxydatif : excès de radicaux libres (fig. 12-13)

• Une augmentation des radicaux libres (anion superoxyde, peroxyde d’hydrogène, radical hydroxyle) parallèle au déséquilibre glycémique. (fig. 12)
• Une diminution des anti-oxydants endogènes utilisés pour leur dégradation : formes réduites de la Vitamine C, de la Vitamine E et Glutathion réduit. (fig. 13)

• La glycation des protéines qui favorise leur oxydabilité, les protéines glyquées pouvant réagir avec l'oxygène pour former des radicaux libres oxygénés. Glucose et protéines se combinent pour former une base de Schiff que la réaction d’Amadori transforme en produits de glycation " précoces ". La glycation précède donc l’oxydation qui aboutit aux produits terminaux de glycation appelés produits de " Glycoxydation ". (ex : la fructoselysine ou la fructosehydroxylysine oxydées en carboxymethyllysine et carboxymethylhydroxylysine)
• L’ " auto-oxydation " des aldoses (glucose) en composés dicarbonyl très réactifs (glucosone) capables de se combiner avec des protéines pour former des composés kétoimine évoluant vers le brunissement avec production de radicaux libres, cette voie étant désignée sous le terme de " glycosylation auto-oxydative ".

• La voie des Polyols, cause essentielle de ce défaut, avec une chute de NADPH, H+ (consommée par l’Aldose réductase).
• La similitude structurale entre glucose et acide ascorbique.
• La déplétion en myoinositol, entraînant une diminution de la réabsorption rénale Na-dépendante de l’acide ascorbique.

Figure 12

Figure 13

Conséquences : Les radicaux libres provoquent :

• Une oxydation en chaîne des lipides membranaires entraînant une désorganisation profonde de la structure des membranes qui deviennent hyper-perméables.
• Une accélération de la réaction de Maillard des protéines glyquées, en particulier des protéines du tissu conjonctif, formant des produits " glyco-oxydés ".
• Une inhibition de la production de prostacycline et une augmentation de celle de thromboxane A2 par les plaquettes.

• Activation de la protéine kinase C

• Action sur l’expression génique

Toutes ces perturbations biochimiques sont interdépendantes et très liées entre-elles.

• La voie des polyols : sorbitol entraîne une déplétion en myoinositol mais donne aussi du fructose 7 à 8 fois plus glyquant que le glucose.
• La glycation de l’aldose réductase provoque son activation favorisant la voie du sorbitol.
• L’aldose réductase consomme NADPH dont la déplétion induit un déficit en piégeurs de radicaux libres et favorise le stress oxydatif.

• Aspect cellulaire.

      1/ Lésions élémentaires

Les principales anomalies histologiques sont :

• La raréfaction puis la disparition des péricytes.
• La prolifération des cellules endothéliales dont les péricytes et la membrane basale ne peuvent plus empêcher la croissance.
• L’épaississement de la membrane basale (lipides, GAGS, fibronectine, laminine et collagène IV) au fur et à mesure de l’évolution du diabète pouvant atteindre 5 fois l’épaisseur normale.

• D’une hyperperméabilité, responsable d’un œdème avec diffusion de l’albumine du plasma vers certains tissus et rupture des barrières hémato-méningées et hémato-rétiniennes.
• D’une diminution du tonus pariétal du à la perte des péricytes entraînant la formation de micro-anévrismes.
• D’une occlusion capillaire secondaire aux anomalies précédentes et responsable d’une ischémie tissulaire.

Fonctionnelles, contrairement aux lésions pariétales, elles sont réversibles avec le retour à un parfait équilibre glycémique.

• Troubles hémodynamiques :

• Augmentation du flux sanguin capillaire lors d’une hyperglycémie modérée (2 à 3 g/l) et au contraire diminution pour une hyperglycémie sévère (> 4g/l).
• Perte de l’autorégulation du flux capillaire.
• Conséquence : augmentation de la pression hydrostatique trans-capillaire expliquant en partie l’hyper-perméabilité de la paroi.

• Diminution des résistances artériolaires, notamment celle de l’artère afférente glomérulaire qui diminue de 50% alors que la résistance de l’artère efférente reste inchangée. (ce qui entraîne une augmentation du flux sanguin rénal et une albuminurie)

• Troubles rhéologiques (augmentation de la viscosité sanguine et plasmatique) dus à :

• Une diminution de la déformabilité érythrocytaire, gênante quand on sait qu’une hématie de 8m m doit se déplacer dans un capillaire dont la lumière atteint 3 à 5m m .
• Une augmentation de l’agrégabilité érythrocytaire corrélée à l’élévation du fibrinogène.

• Troubles de l’hémostase :

      3/ CONSEQUENCES : Hypoxie et Hypertrophie

• L’hypoxie tissulaire entraîne un véritable cercle vicieux puisqu’elle provoque une vasodilatation et une hyper-perméabilité (par augmentation de pression) responsable d’œdème (fuite d’albumine) majorant l’hypoxie. De plus, elle aggrave les troubles rhéologiques.

• L’hypertrophie et l’hyperplasie sont secondaires à l’hypoxie qui est un facteur de prolifération cellulaire, en particulier d’angiogenèse sous le contrôle de facteurs angiogéniques endogènes. Ainsi comme nous l’avons dit précédemment, les troubles hémorhéologiques vont entraîner des modifications pariétales : prolifération endothéliale. Mais ces modifications compensatrices aggravent le processus car les cellules endothéliales vont dégénérer entraînant la rupture des néovaisseaux et donc une hémorragie.

CONCLUSION : Actuellement, les chaînons qui relient l’hyperglycémie chronique aux lésions tissulaires restent hypothétiques. Notons juste la nature pluri-factorielle de la microangiopathie. Hormis l’hyperglycémie, il convient de reconnaître l’implication de l’HTA, des dyslipoprotéinémies, du tabac et de la grossesse dans la survenue de cette pathologie. Ainsi lutter contre l’apparition de ce type de lésion revient à obtenir le meilleur contrôle glycémique possible, mais aussi à rechercher et en traiter toute élévation de la pression artérielle, à lutter contre l’excès pondéral, le tabagisme et à favoriser l’activité physique. Enfin, même si le diabète de type II survient plus tard que le type I et laisse donc entrevoir une chance plus minime d’apparition d’une microangiopathie, il est à noter que DID et DNID comportent les même risques.

Figure 14
 
 

III – Macroangiopathie et diabète

PHYSIOPATHOLOGIE

Elle désigne l’atteinte des artères musculaires et regroupe deux maladies de la paroi artérielle : l’athérosclérose et une maladie dégénérative de la média, aboutissant à la médiacalcose (sclérose artérielle caractérisée par la dégénérescence et la calcification des fibres musculaires de la média artérielle). Mais l’athérosclérose demeure la complication majeure puisque 50 à 75 % des diabétiques insulino-dépendants meurent d’accidents cardio-vasculaires. La prévalence de l’athérome est multipliée par deux chez les hommes diabétiques et par quatre chez les femmes diabétiques, mais elle respecte la répartition mondiale de l’athérosclérose très inégale d’un pays à l’autre. Ainsi le diabète n’ajoute pas un facteur de risque spécifique mais potentialise l’action de deux facteurs majeurs de risque vasculaire : l’hypertension artérielle (deux fois plus fréquente chez les diabétiques) et les dyslipoprotéinémies (deux à trois fois plus fréquentes chez les diabétiques).
 
 

• Les dyslipoprotéinémies

RAPPELS

• Dans la circulation, les lipoprotéines lipases de la surface endothéliale, activées par l’Apoprotéine C2, hydrolysent 4/5 des triglycérides des chylomicrons.
• En période de jeune, l’insuline stimule la synthèse des lipoprotéines lipases adipocytaires.
• Le foie synthétise 90% des VLDL plasmatiques soit 30 à 50 grammes de TG par jour.
• Les AG jouent un rôle important dans la régulation de la production de l’apo B100 : en stimulant la synthèse de l’ARNm de l’apo B100 et en protégeant l’apo B d’un catabolisme précoce. Ainsi une diminution de la synthèse de l’apo B va entraîner une diminution de la sécrétion de VLDL et une accumulation des TG dans les hépatocytes entraînant une stéatose hépatique.
• Les VLDL sont hydrolysés par les lipoprotéines lipases activées par l’apo C2 et dégradés en IDL puis pour la majeure partie en LDL.
• La concentration plasmatique des VLDL est la résultante de leur synthèse hépatique et de leur catabolisme par les lipoprotéines lipases.
• Les LDL transportent 70 % du cholestérol.
• 70% des récepteurs des LDL sont situé au niveau du foie. Ils sont internalisés avec la LDL, dégradée, libérant du cholestérol libre dans le cytosol.
• Les cellules assurent une autorégulation de leurs besoins en cholestérol.
• L’insuline augmente le nombre de récepteurs B du foie.

• Les HDL sont synthétisées par le foie ou proviennent du catabolisme des VLDL et des chylomicrons.
• Elles captent du cholestérol libre à la surface des cellules périphériques en se fixant par un récepteur de l’apo A1.
• La LCAT estérifie le cholestérol.
• Les HDL riches en cholestérol estérifié (HDL2) échangent avec les VLDL, IDL et LDL du cholestérol estérifié contre des TG grâce à la protéine de transport du cholestérol estérifié CETP.
• La lipase hépatique capte les TG et le cholestérol de ces particules, régénérant des particules plus petites et plus denses (HDL3).
• Le cholestérol estérifié revient donc au niveau du foie par l’intermédiaire des HDL mais aussi grâce aux LDL internalisés avec le récepteur à Apo B.

Une hypothèse serait que le transfert entraîne la formation de LDL de petite taille, plus athérogènes que les LDL synthétisés normalement par le foie.

La Lipoprotéine (a)

D’une structure voisine de la LDL, plus riche en triglycérides, elle possède une apoprotéine spécifique : l’Apo (a) reliée à l’Apo B par un ou plusieurs ponts dissulfures. Ces liaisons masqueraient en partie le site de liaison de l’Apo B pour le récepteur des LDL. Elle est synthétisée par le foie indépendamment des autres lipoprotéines. Son taux est déterminé génétiquement à 75%. L’athérosclérose a été associée à des taux élevés de Lp(a). La mise en évidence de la Lp(a) dans les plaques d’athérome et la découverte d’un important degré d’homologie entre le plasminogène et l’Apo (a) suggère que la Lp(a) pourrait constituer un lien étroit entre les phénomènes d’athérosclérose et de thrombose.
 

• Dyslipoprotéinémies dans le DID. (fig. 15)

 

 
 
 

En cas d’acidocétose, on observe une baisse du catabolisme des chylomicrons et des VLDL dont les concentrations plasmatiques augmentent entraînant une hypertriglycéridémie. En effet, la carence insulinique induit un défaut d’activation de la lipoprotéine lipase adipocytaire (insulino-sensible) qui normalement permet le stockage desTG. Comme nous l’avons rappelé, les HDL proviennent en partie du catabolisme des VLDL et chylomicrons. Donc une baisse de ce catabolisme rend compte de l’effondrement des HDL. De plus, le catabolisme des LDL par la voie des récepteurs Apo B du foie est ralenti pour deux raisons : les LDL sont enrichis en TG du fait du défaut de délipidation des VLDL et la carence en insuline provoque une diminution du nombre des récepteurs (l’insuline augmentant le nombre de récepteurs Apo B du foie).

L’insulinothérapie corrige l’ensemble de ces troubles. Mais on peut également observer des anomalies qualitatives des lipoprotéines : augmentation du rapport cholestérol libre / lécithine (phospholipide entrant dans la composition des lipoprotéines). Il y a altération de la voie de retour du cholestérol des tissus vers le foie due notamment à une augmentation du transfert du cholestérol estérifié des HDL vers les VLDL et les LDL. Il s’ensuit une diminution de l’épuration tissulaire en cholestérol et une augmentation de la production de LDL athérogènes.

En fait c’est l’atteinte rénale secondaire au DID et la protéinurie qui en résulte qui multiplie par 10 le risque de mortalité cardiovasculaire. On note alors une élévation de la lipoprotéine (a).



Figure 15





• Dyslipoprotéinémies dans le DNID. (fig. 16)

• L’apport accru d’acides gras libres et de Glucose au niveau du foie entraîne une augmentation des VLDL et des IDL avec affinité pour le récepteur Apo B du foie diminuée. Ces IDL sont athérogènes.

• La lipolyse des VLDL est en diminution car ceux-ci y sont résistants. Or le catabolisme des LDL est lui aussi en baisse (richesse en TG et diminution des récepteurs due à l’insulinopénie) ce qui crée un équilibre entre anabolisme des LDL (lipolyse) et catabolisme expliquant la stabilité relative du taux de LDL-cholestérol. Mais les LDL sont de structure anormale, plus denses plus petits, riches en TG et donc athérogènes.

• On a des HDL anormales : - richesse en TG.

• Il y a diminution des HDL-cholestérol due à l’hyper-insulinisme secondaire à l’insulino-résistance. En effet, un taux anormalement élevé d’insuline entraîne une hyper-activation de la lipase hépatique qui " transforme " HDL2 (riches en cholestérol estérifié) en HDL3.

Note : Mais l’athérosclérose est aussi un marqueur de risque d’apparition d’un DNID et pas

seulement la complication d’un DNID.

Figure 16

Le Syndrome X ou " pré-diabète " précède le DNID.

Chez une personne obèse, dont la répartition du tissu adipeux est de type androïde et viscérale, l’augmentation de la concentration en AGL est responsable d’une insulino-résistance entraînant une hyper-insulinémie qui associée à des facteurs génétiques, à l’age et des facteurs environnementaux comme la sédentarité est susceptible d’entraîner une hypertension artérielle, un diabète non insulino-dépendant, une hypertriglycéridémie (VLDL augmentés, HDL diminués) et une hypofibrinolyse par diminution du plasminogène activateur inhibiteur I (PAI I). (la plasmine lyse le caillot de fibrine)
 

• L’hypertension artérielle chez le diabétique.

• L’HTA ( > 140/90 mm Hg ) est plus fréquente chez le diabétique mais de deux types suivant qu’il s’agit d’un diabète de type I ou de type II. Elle a une prévalence d’environ 15% chez les diabétiques de type I et de 40% chez les diabétiques de type II. Dans le premier cas, elle surtout secondaire à une glomérulopathie. En revanche, dans le type II, même si ce cas de figure n’est pas exclu, il s’agit plus souvent d’une HTA essentielle associée à l’obésité, et qui, dans 50% des cas précède même le diabète. Après 55 ans, ce sont 40% des hommes et 60% des femmes diabétiques non insulino-dépendants qui sont hypertendus. C’est alors une HTA systolique ou à prédominance systolique.

• L’HTA n’est pas toujours consécutive au diabète. Elle est secondaire dans la majorité des cas de diabète apparus avant 30 ans. Mais, après 30 ans, l’HTA précède une fois sur deux l’apparition d’un DNID.
• Rôle dans la formation de la plaque d’athérome : les facteurs de risque d’apparition de maladies cardiovasculaires chez le diabétique sont les mêmes que chez le non diabétique mais leur hiérarchie est différente, avec un rôle majeur dévolu à l’hypertension artérielle systolique et à l’hypertriglycéridémie.
• Rôle dans l’apparition de la cardiomyopathie diabétique : l’HTA serait responsable d’une hypertrophie du septum et de la paroi postérieure du ventricule gauche, avec un défaut de compliance responsable d’une gêne au remplissage ventriculaire.

• Les hypertensions artérielles endocriniennes. Ex : Hyperminéralocorticisme
• L’hypertension artérielle réno-vasculaire, secondaire à une sténose athéromateuse d’une ou des deux artères rénales et de leurs branches.
• L’élévation tensionnelle de la néphropathie débutante.
• L’hypertension artérielle de la glomérulopathie avec insuffisance rénale (glomérulopathie patente). Lorsqu’il existe une chute de la filtration glomérulaire, on assiste à une rétention hydro-sodée avec augmentation des résistances périphériques et une sensibilité accrue aux hormones pressives (noradrénaline, vasopressine…) et donc la pression augmente ! Les diurétiques sont donc logiquement le premier médicament anti-hypertenseur.
• L’hypertension artérielle du diabétique âgé ou ayant un vieux diabète. Il s’agit d’une hypertension artérielle systolique ( PAS > 160mm Hg et PAD < 95mm Hg ). Le mécanisme essentiel est un défaut de compliance des gros vaisseaux, perdant leur fonction d'amortissement tensionnel et de régulateur de débit. C’est le cas de la médiacalcose (macroangiopathie). La rigidité artérielle augmente les forces de contrainte pariétales imposées au cours du cycle cardiaque par les variations de pression artérielle.

• L’hypertension artérielle du diabétique non insulino-dépendant obèse. C’est l’exemple que nous allons étudier maintenant au travers de sa physiopathologie :

C’est le diabète de type II que nous retrouvons cette association obésité et HTA. La parenté entre les deux maladies est renforcée par l’existence de facteurs de risque communs : l’âge, le poids, la répartition androïde des graisses, la sédentarité. La pathogénie de ce type d’HTA est attribuée surtout à l’insulino-résistance et à l’hyper-insulinisme qui en découle. L’insulino-résistance entraîne une inhibition de la Na-K-ATPase responsable d’une rétention sodée intra-cellulaire, en particulier au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire. D’autre part, l’hyper-insulinisme serait responsable d’une rétention sodée tubulaire, d’une activation du système sympathique avec augmentation du taux de noradrénaline, d’une hypertrophie des cellules musculaires lisses et peut-être d’une activation du système rénine angiotensine aldostérone. Ceci entraîne bien évidemment une élévation de la pression artérielle. Le défaut d’élimination sodée s’accompagne d’une volémie normale puisque la surcharge sodée est essentiellement intra-cellulaire (cellules musculaires lisses artériolaires). Cette rétention entraîne une accumulation du calcium. La surcharge en sodium est potassium intracellulaire serait responsable de l’hypersensibilité aux hormones vasopressives.

Les mesures diététiques et l’activité physique ont une action parallèle sur la pression artérielle et l’insulino-résistance.

En fait, comme nous l’avons déjà vu, HTA et DNID sont des manifestations du Syndrôme X.

Note : De fait, il existe une corrélation entre les valeurs de pression artérielle systolique et diastolique, et, le rapport périmètre de la taille sur périmètre des hanches (répartition des graisses).

• Deux profils diabétiques à haut risque de macroangiopathie. (fig. 17)

• Le diabétique non insulino-dépendant obèse, androïde et sédentaire.
• Le " diabétique néphropathe ".

• Le premier cas comme nous l’avons vu se caractérise par une insulino-résistance et un hyper-insulinisme :

• responsables de dyslipoprotéinémies : l’insulino-résistance entraîne une augmentation des substrats nécessaires au métabolisme hépatique (AG libres et glucose), l’hyper-insulinisme stimule la synthèse des VLDL qui sont de structure anormale ( TG en augmentation et diminution de l’apo B ). De plus l’insulino-résistance est responsable d’un défaut de catabolisme des VLDL par diminution d’activité de la lipoprotéine lipase. Nous avons donc un profil athérogène : VLDL et IDL élevés, HDL cholestérol en diminution.
• Favorisant l’hypertension artérielle : l’hyper-insulinisme comme nous l’avons dit augmente le tonus sympathique (taux de noradrénaline en hausse) et est responsable d’une rétention sodée tubulaire, tandis que l’insulino-résistance diminue l’activité de la Na-K-ATPase avec en conséquence une rétention sodée et calcique intra-cellulaire, surtout au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi artérielle.

• Plusieurs études comparant diabétiques insulino-dépendants micro-albuminuriques aux diabétiques sans néphropathie incipiens, ont montré que la micro-albuminurie s’accompagne d’une dyslipoprotéinémie et d’un profil thrombogène, si bien que la micro-albuminurie semble être un témoin précoce d’une vasculopathie généralisée.

Figure 17

• Athérosclérose diabétique.

1/ Siége.

Elle touche essentiellement les artères coronaires, responsable d’infarctus du myocarde, et les membres inférieurs ( artérite des membres inférieurs ).

N.B. : au niveau cérébral, les lésions artériolaires sont surtout dues à l’hypertension artérielle.

2/ Rôle du diabète dans la pathogénie de l’athérosclérose. (fig. 18)

Rappelons brièvement les étapes de l’athérosclérose qui ne sont pas ici l’objet de notre exposé :

• Elévation des LDL plasmatiques.
• Infiltration des LDL dans l’intima selon la pression artérielle et la perméabilité de l’endothélium.
• Oxydation des LDL par des radicaux libres au contact des cellules endothéliales.
• Les LDL sont reconnues par le " récepteur scavenger " des macrophages et exercent leur pouvoir cytotoxique sur l’endothélium dont elles provoquent le nécrose et augmentent ainsi la perméabilité.
• Transformation des macrophages en cellules spumeuses. Les macrophages sécrètent entre autre des facteurs de croissance favorisant la prolifération des cellules musculaires lisses capables de se transformer également en cellules spumeuses par surcharge lipidique.
• Formation de stries lipidiques (accumulation de cellules spumeuses dans la couche sous-endothéliale).
• Migration de cellules musculaires lisses de la média vers l’intima, sous l’action de facteurs macrophagiques. Ces dernières proliférant deviennent sécrétoires, synthétisant la chape fibreuse entourant le cœur athéromateux de la plaque.
• Lésions endothéliales, néo-vascularisation de la plaque avec des nécroses et des hémorragies.
• Adhésion des plaquettes.
• Libération de PDGF (facteur de croissance d’origine plaquettaire) entraînant la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses.
• Lésion évoluée, occlusion de l’artère, ou rétrécissement, ou détachage du thrombus et formation d’emboles.

Le diabète va intervenir à différents niveaux (fig. 18) :

• L’hyperglycémie entraîne des lésions endothéliales. Elle induit une diminution de l’héparane sulfate qui provoque une augmentation de la perméabilité endothéliale, favorise la thrombose et stimule la prolifération des cellules musculaires lisses. De plus l’hyperglycémie chronique pourrait activer la protéine kinase C induisant la synthèse de prostaglandines vasoconstrictrices stimulant la prolifération des cellules musculaires lisses.
• La glycation du collagène provoque un épaississement pariétal et donc un défaut de compliance vasculaire, aggravant les contraintes mécaniques de la paroi. Ce collagène glyqué serait en outre un inducteur puissant de l’agrégation plaquettaire. D’autre part, les produits terminaux de glycation forment avec les LDL des complexes qui se lient aux macrophages par des récepteurs spécifiques et sont phagocytés. Enfin, l’épaississement de la média (médiacalcose) entraîne un ralentissement du flux des lipoprotéines, augmentant leur temps de séjour dans l’intima et favorisant donc leur oxydation.
• Comme nous l’avons vu, le diabète entraîne une production accrue de radicaux libres et une diminution des anti-oxydants endogènes, favorisant l’oxydation des LDL.
• Les macrophages captent :

• Les LDL modifiés (oxydés et glyqués).
• Les complexes antigènes (formes antigéniques de LDL) anticorps.
• Les complexes LDL glycosaminoglycanes.
• Les agrégats de LDL.
• Les VLDL enrichis en TG (secondairement à l’hyper-insulinisme).
• Les IDL

• Le diabète mal équilibré s’accompagne d’un profil prothrombogène témoignant des anomalies fonctionnelles de la cellule endothéliale (troubles de l’hémostase déjà envisagés dans la physiopathologie de la microangiopathie) :

• diminution de la production de prostacycline anti-agrégante et accroissement de la production de thromboxane A2 pro-agrégante.
• augmentation de la production du facteur VIII (colle plaquettaire) et activation du facteur VII.
• augmentation du fibrinogène.
• diminution de la fibrinolyse (l’hyper-insulinisme induisant une augmentation du PAI I)

• L’augmentation de la viscosité sanguine (Cf troubles rhéologiques dans la microangiopathie) favorise l’adhérence des cellules sanguines à l’endothélium. Il s’ensuit une production accrue de facteurs endothéliaux, notamment l’endothéline qui est un puissant vaso-constricteur et stimule la prolifération des cellules musculaires lisses.
• L’insuline pourrait stimuler la prolifération des cellules musculaires lisses. L’hyper-insulinisme entraînerait un accroissement de l’activité pro-proliférative des plaquettes qui est maximale chez les patients à la fois hypertendus et diabétiques.

• Cœur et diabète.

• Il s’agit surtout de l’athérosclérose coronarienne : 50% des diabétiques non insulino-dépendants et 25% des diabétiques insulino-dépendants meurent d’insuffisance coronaire, cette ischémie myocardique entraînant un infarctus du myocarde.
• Mais on retrouve en plus des cardiomyopathies dues à :

• L’hypertension artérielle.
• La diminution de la compliance des gros vaisseaux.

CONCLUSION : Là encore, il apparaît clairement que l’atteinte des gros vaisseaux ne peut à elle seule expliquer la précocité, la fréquence et surtout la gravité des atteintes périphériques comme ici la cardiopathie. En effet, si l’athérosclérose coronarienne est un facteur important, la pathogénie ici évoquée est en fait pluri-factorielle : la dénervation cardiaque (neuropathie) entraîne une modification du rythme et une complication aiguë comme l’hyperglycémie à également des conséquences sur le myocarde en ischémie. Retenons donc l’interaction des différentes complications du diabète, interaction qui transparaît de manière évidente dans une complication bien connue du diabète : Le Pied diabétique.
 
 

Plus de 50% des amputations de membre inférieur sont réalisées chez des diabétiques.

On retrouve schématiquement 3 types de pied diabétique :

• Le pied neurologique (3/6)
• Le pied artéritique (1/6)
• Le pied mixte, c’est à dire neurologique et vasculaire (2/6)

• Le pied neurologique.

La neuropathie est donc responsable de diverses complications :

• L’ostéoarthropathie nerveuse (fig. 19), conséquence d’une dystrophie osseuse de dénervation et d’un hyper-débit sanguin avec ouverture de shunts artério-veineux. Ce dernier est responsable d’une male distribution sanguine avec dérivations du flux sanguin vers les territoires cutanés et sous-cutanés au détriment des territoires profonds (nerfs et os).

• tête des métatarsiens
• sommet de l’arche interne du pied (scaphoïde, 1^er cunéiforme, base du 1^er métatarsien)

• Le mal perforant (fig. 20) :

• Les blessures indolores par absence de perception de la douleur.

Figure 19

Figure 20

• Le pied vasculaire.

• L’athérosclérose.
• L’artériolosclérose qui complique l’hypertension artérielle et participe à la perte de l’autorégulation du flux capillaire.
• La médiacalcose, secondaire à la dénervation sympathique de l’artère.
• La microangiopathie qui intéresse les capillaires.

• L’infection.

La diminution du risque d’apparition d’une complication du diabète (type I et type II) passe par la prévention. Ainsi, la fréquence de survenue d’un coma acido-cétosique est diminuée par l’éducation du diabétique dont les éléments essentiels sont : surveillance de la glycémie capillaire, de la glycosurie, adaptation des doses d’insuline et contrôle de la cétonurie si nécessaire. Enfin, nous avons vu que les facteurs de risque vasculaires sont multiples. Il est important de souligner leur variabilité géographique. Des études suggèrent l'importance des facteurs environnementaux, principalement l'apparition d’une alimentation de type occidental, dans le développement de l'athérosclérose et des maladies coronariennes chez les Japonais. En Europe, on observe de grandes variations dans la prévalence des facteurs de risque chez des sujets coronariens. Ces variations sont en partie imputables aux différences dans la stratégie de prise en charge des sujets à risque coronarien et dans les moyens en termes de spécialistes ou de financement mis en oeuvre.
 
 
 
 
 

Sources :

- " Les Diabètes : comprendre pour traiter "

A. Grimaldi

• Site de la Faculté de Médecine de Grenoble

• " Facteurs de risque Vasculaire "

- " La Biochimie " (Flammarion)

de Lubert Stryer